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| 認識非類固醇抗炎藥物（NSAIDs）與其副作用 |
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認識非類固醇抗炎藥物（NSAIDs）與其副作用 目前全球使用最普遍的藥物，就是非類固醇抗炎藥物（Nonsteroid Anti-inflammatory Drugs；簡稱NSAIDs）常用於止痛、退燒及抗發炎，所以臨床上常應用於改善關節炎、痛風、發燒、頭痛、喉嚨痛…等症狀。NSAIDs雖然可以用來治療許多疾病，但是也會引起許多副作用。雖然各種非類固醇抗炎藥物（NSAIDs）發生副作用的頻率與嚴重程度不同，但幾乎所有的NSAIDs的副作用都很類似。統計上發現每年腎衰竭病例中，約6％是因NSAIDs不當的使用所引。而長期服用NSAIDs而導致胃腸潰瘍的機率約為20％，其中每年約有 1～4％發生嚴重併發症。停用NSAIDs之後，臨床上建議以Misoprostol促使胃腸粘膜修復；但無法停用NSAIDs 者，Misoprostol治療效果不佳。 最普遍使用的Aspirin（阿斯匹靈）也是NSAIDs的一種，常見的長期使用副作用就是強烈抑制COX-1活性，破壞保護胃腸粘膜的作用，造成胃腸不適、食慾不振及潰瘍的發生，嚴重時還可能併發胃腸出血，穿孔，甚至導致腹膜炎。 NSAIDs 造成副作用的原因，與其藥理作用機轉有關（如：Fig1）。NSAIDs 副作用主要來自於其阻斷COX-1的保護功效，而大多數的NSAIDs 屬於混合性 COX-1/COX-2 抑制劑，藉由抑制COX-2達到消炎止痛的功效，因為同時阻斷了COX-1的活性，而破壞了原有的生理保護功能，引發胃腸黏膜受損、肝腎功能不良、中樞神經系統損害、過敏反應、血液學不正常等問題。值得注意的是，所有的NSAIDs都可能引發過敏反應，當任一種環氧化酶（Cyclooxygenase）受抑制時，會促使花生四烯酸（Arachidonic acid）往另一路徑代謝，經由脂肪氧化酶（Lipoxygenase）代謝成白三烯素（Leucotrienes），造成氣管收縮及一些過敏反應，減少肺臟血流等副作用，這也就是為何NSAIDs藥物可能引發過敏的原因。 氧化酶Cyclooxygenases （簡稱COX）的生理功能： 在 1990 年由 Masferrer JL 提出環氧化酶（Cyclooxygenase）至少有兩種同分異構物（Isoform），即COX-1與COX-2，兩者分別主要掌管著不同的生理功能（如Table1），詳述如下：
1. COX- 1是存在身體各種組織中，平常就具有生理活性，掌控著體內前列腺素PG的合成，維持正常生理功能，例如：催化胃中的PGE保護胃粘膜不受胃酸侵蝕。活化腎臟中前列腺素，維持腎臟血流，不致於缺血受損等。此外還催化血管內皮細胞合成前列環素（Prostacycline），防止血栓形成。還可催化血小板產生 TXA2，以促進血小板的凝集。而體內COX-1濃度維持衡定，很少受到賀爾蒙、類固醇、生長因子、外在因子（例如細菌）、發炎物質等干擾，即使有也只能極少量的濃度變化。當COX-1受到NSAIDs抑制時，可能引發胃炎、胃潰瘍、胃出血、腎毒性等健康問題。
2. COX-2除了在腦、腎、肺、前列腺、睪丸中有固定量存在之外，正常時候其他細胞中的COX-2含量極少。但是容易受到生長因子、外在因子(例如細菌)、細胞激素（Cytokines）、發炎物質的刺激而快速地大量增加。當COX-2受到NSAIDs抑制時，就可以減輕發炎反應，達到止痛、退燒、消炎功效，減輕紅、腫、熱、痛等症狀，並抑制凝血與促進血管擴張。 COX-1 COX-2 性質 生理性 可誘導性 體內濃度上升範圍 為了維持前列腺素和血栓素合成，濃度只能上升1-4倍 發炎反應刺激下濃度可上升10-80倍 分佈位置 大部分組織、胃、腎臟、平滑肌、血小板、內皮細胞 定量存在於腦、腎、肺、前列腺、睪丸中 被活化的單核細胞（monocytes）或纖維母細胞（Fibroblasts） 是否受到類固醇影響 很少或不會 被抑制 扮演的生理角色 1.可產生保護性的前列腺素，保護胃腸黏膜、維持腎臟血流。 2.產生TXA2血栓素，幫助血小板凝集 1.可產生發炎性前列腺素，發生紅、腫、熱、痛，引發中度疼痛、發炎、發燒症狀。促使血管擴張和抑制血小板凝集。 2.” Immediate early gene” 合成的前列腺素參與細胞成長。
Table1: COX-1vs. COX-2生理功能對照 AIDs的分類： 藥學上詳細根據NSAIDs阻斷COX-1及COX-2能力的相對強弱，可以細分為下列四大類： 1. 選擇性COX-1阻斷劑，如：Aspirin (阿斯匹靈)、Diclofenac、 Etodolac、Ibuprofen及Mefenamic acid (Ponstan) 2. 較弱的COX-1阻斷劑，高劑量時才有COX-1抑制效果，如：Acetaminophen (Scanol、Tinten、普拿疼) 3. 選擇性COX-2阻斷劑，高劑量時也會作用在COX-1，如：Nimesulide及Meloxicam 4. 高度選擇性COX- 2阻斷劑，如：Celecoxib、 Valdecoxib、Rofecoxib…等，高度COX-2選擇性阻斷劑，可以大幅降低腸胃潰瘍的副作用，因此適用於需長期使用止痛消炎藥的患者，如：風濕性關節炎等。近年新發展出高度選擇性COX-2阻斷劑，能具有良好的止痛抗炎作用，卻不會抑制COX-1活性，不會引發腸胃黏膜受損和腎臟血流減少等副作用。因此對需長期依賴NSAIDs的病人，或原本有胃腸潰瘍病史的病人，或長期服用類固醇，或Warfarin及老年人，高度選擇性COX-2阻斷劑是比較安全有效的選擇。
l NSAIDs對COX-1或COX-2選擇性高低的判斷： 臨床上為了預測NSAIDs 副作用的大小，利用COX-2的IC50與COX-1的IC50，二者的比值作為參考依據，（IC50：指酵素活性被抑制達50％的程度時所需的藥物濃度），比值愈大，副作用越高(例如：Aspirin、Indomethacin、Piroxicam、Naproxen、Sulindac)。比值接近1 的藥物，副作用程度略低（例如：Ibuprofen，diclofenac）。而近年上市的高度選擇性COX-2阻斷劑新藥（例如：Celecoxib），其比值約0.1～0.01，他們保有傳統NSAIDs止痛抗炎作用，而副作用則降至最低。
l 使用NSAIDs的注意事項：
一、 哪些人不適合使用NSAIDs 1. NSAIDs 不建議使用於兒童，若有必要，應非常小心。Indomethacin通常不處方給予14歲以下之兒童。Indomethacin的針劑劑型（僅限IV使用）被用於治療新生兒主動脈導管閉鎖不全（Patent Ductus Arterious），其他劑型不被建議使用。 2. 使用NSAIDs 的高危險群患者為：老年人、早產兒、心衰竭者、使用利尿劑者、肝腎功能不全者、胃腸道疾病者、對NSAIDs過敏者、併服某些藥物（尤其是Aspirin、類固醇、抗凝血劑）、長期（超過三個月）使用NSAIDs者及抽煙或喝酒成癮者。 3. 所有NSAIDs都會降低降血壓藥的功效性，因此高血壓病患要注意血壓控制情況。 4. NSAIDs 不建議使用於孕婦，尤其避免使用於懷孕第三期，因為所有NSAIDs 都會增加出血機率及干擾生產，且動物試驗中發現：COX-2缺乏的老鼠有心臟纖維化、腎臟畸形、生育力低及壽命短的現象。大多數NSAIDs會分泌於乳汁中，授乳婦應避免使用。
二、 NSAIDs其他相關的使用禁忌或警語 鑒於NSAIDs使用普遍化，這類產品在市面上的總數可能超過100種，美國FDA 1998年10月公佈所有成藥之鎮痛劑與解熱劑應加刊警語：「建議每天至少喝三杯含酒飲料者，使用這些藥品前必須請教醫師。」 HHS NEWS也報告長期飲酒者如服用鎮痛劑、解熱劑或消炎止痛劑，有產生「肝損害」、「胃出血」之潛在危險。許多醫院已在這類藥品之藥袋上列印「不可併服含酒精飲料」警語和病患衛教。 此外參考台灣大學最近發表於 Stroke期刊之研究報告（ Jul 29, 2010 ）指出，利用台灣全民健康保險研究資料庫，以 2006年、20歲以上之 28424位缺血性中風患者及 9456位出血性中風患者進行分析，發現使用非類固醇抗炎藥品（NSAIDs）（如 Ibuprofen、 Diclofenac、 Ketorolac、 Celecoxib、 Naproxen..等）可能會增加中風之風險，其中以口服含 Ketorolac成分藥品之風險最高，惟 NSAIDs與中風之因果關係尚無法確立，仍須進一步研究。衛生署已經要求含 Selective Cox-2類之 NSAIDs（含 Celecoxib等 7種成分）仿單刊載「患有心血管病變等高危險群病人，應特別謹慎使用」 (衛署藥字第 0940300972號公告) 。
l 環氧化酶Cyclooxygenases （簡稱COX）的生理功能：
在 1990 年由 Masferrer JL 提出環氧化酶（Cyclooxygenase）至少有兩種同分異構物（Isoform），即COX-1與COX-2，兩者分別主要掌管著不同的生理功能（如Table1），詳述如下：
1. COX-1是存在身體各種組織中，平常就具有生理活性，掌控著體內前列腺素PG的合成，維持正常生理功能，例如：催化胃中的PGE保護胃粘膜不受胃酸侵蝕。活化腎臟中前列腺素，維持腎臟血流，不致於缺血受損等。此外還催化血管內皮細胞合成前列環素（Prostacycline），防止血栓形成。還可催化血小板產生TXA2，以促進血小板的凝集。而體內COX-1濃度維持衡定，很少受到賀爾蒙、類固醇、生長因子、外在因子（例如細菌）、發炎物質等干擾，即使有也只能極少量的濃度變化。當COX-1受到NSAIDs抑制時，可能引發胃炎、胃潰瘍、胃出血、腎毒性等健康問題。
2. COX-2除了在腦、腎、肺、前列腺、睪丸中有固定量存在之外，正常時候其他細胞中的COX-2含量極少。但是容易受到生長因子、外在因子(例如細菌)、細胞激素（Cytokines）、發炎物質的刺激而快速地大量增加。當COX-2受到NSAIDs抑制時，就可以減輕發炎反應，達到止痛、退燒、消炎功效，減輕紅、腫、熱、痛等症狀，並抑制凝血與促進血管擴張。
Table1: COX-1vs. COX-2生理功能對照
l NSAIDs的分類：
藥學上詳細根據NSAIDs阻斷COX-1及COX-2能力的相對強弱，可以細分為下列四大類：
1. 選擇性COX-1阻斷劑，如：Aspirin (阿斯匹靈)、Diclofenac、 Etodolac、Ibuprofen及Mefenamic acid (Ponstan)
2. 較弱的COX-1阻斷劑，高劑量時才有COX-1抑制效果，如：Acetaminophen (Scanol、Tinten、普拿疼)
3. 選擇性COX-2阻斷劑，高劑量時也會作用在COX-1，如：Nimesulide及Meloxicam
4. 高度選擇性COX-2阻斷劑，如：Celecoxib、 Valdecoxib、Rofecoxib…等，高度COX-2選擇性阻斷劑，可以大幅降低腸胃潰瘍的副作用，因此適用於需長期使用止痛消炎藥的患者，如：風濕性關節炎等。近年新發展出高度選擇性COX-2阻斷劑，能具有良好的止痛抗炎作用，卻不會抑制COX-1活性，不會引發腸胃黏膜受損和腎臟血流減少等副作用。因此對需長期依賴NSAIDs的病人，或原本有胃腸潰瘍病史的病人，或長期服用類固醇，或Warfarin及老年人，高度選擇性COX-2阻斷劑是比較安全有效的選擇。
l NSAIDs對COX-1或COX-2選擇性高低的判斷：
臨床上為了預測NSAIDs副作用的大小，利用COX-2的IC50與COX-1的IC50，二者的比值作為參考依據，（IC50：指酵素活性被抑制達50％的程度時所需的藥物濃度），比值愈大，副作用越高(例如：Aspirin、Indomethacin、Piroxicam、Naproxen、Sulindac)。比值接近1的藥物，副作用程度略低（例如：Ibuprofen，diclofenac）。而近年上市的高度選擇性COX-2阻斷劑新藥（例如：Celecoxib），其比值約0.1～0.01，他們保有傳統NSAIDs止痛抗炎作用，而副作用則降至最低。
l 使用NSAIDs的注意事項：
一、 哪些人不適合使用NSAIDs
1. NSAIDs不建議使用於兒童，若有必要，應非常小心。Indomethacin通常不處方給予14歲以下之兒童。Indomethacin的針劑劑型（僅限IV使用）被用於治療新生兒主動脈導管閉鎖不全（Patent Ductus Arterious），其他劑型不被建議使用。
2. 使用NSAIDs 的高危險群患者為：老年人、早產兒、心衰竭者、使用利尿劑者、肝腎功能不全者、胃腸道疾病者、對NSAIDs過敏者、併服某些藥物（尤其是Aspirin、類固醇、抗凝血劑）、長期（超過三個月）使用NSAIDs者及抽煙或喝酒成癮者。
3. 所有NSAIDs都會降低降血壓藥的功效性，因此高血壓病患要注意血壓控制情況。
4. NSAIDs 不建議使用於孕婦，尤其避免使用於懷孕第三期，因為所有NSAIDs 都會增加出血機率及干擾生產，且動物試驗中發現：COX-2缺乏的老鼠有心臟纖維化、腎臟畸形、生育力低及壽命短的現象。大多數NSAIDs會分泌於乳汁中，授乳婦應避免使用。
二、 NSAIDs其他相關的使用禁忌或警語
鑒於NSAIDs使用普遍化，這類產品在市面上的總數可能超過100種，美國FDA 1998年10月公佈所有成藥之鎮痛劑與解熱劑應加刊警語：「建議每天至少喝三杯含酒飲料者，使用這些藥品前必須請教醫師。」 HHS NEWS也報告長期飲酒者如服用鎮痛劑、解熱劑或消炎止痛劑，有產生「肝損害」、「胃出血」之潛在危險。許多醫院已在這類藥品之藥袋上列印「不可併服含酒精飲料」警語和病患衛教。
此外參考台灣大學最近發表於 Stroke期刊之研究報告（ Jul 29, 2010 ）指出，利用台灣全民健康保險研究資料庫，以 2006年、20歲以上之 28424位缺血性中風患者及 9456位出血性中風患者進行分析，發現使用非類固醇抗炎藥品（NSAIDs）（如 Ibuprofen、 Diclofenac、 Ketorolac、 Celecoxib、 Naproxen..等）可能會增加中風之風險，其中以口服含 Ketorolac成分藥品之風險最高，惟 NSAIDs與中風之因果關係尚無法確立，仍須進一步研究。衛生署已經要求含 Selective Cox-2類之 NSAIDs（含 Celecoxib等 7種成分）仿單刊載「患有心血管病變等高危險群病人，應特別謹慎使用」 (衛署藥字第 0940300972號公告) 。
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