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認識非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)與其副作用

目前全球使用最普遍的藥物,就是非類固醇抗炎藥物(Nonsteroid Anti-inflammatory Drugs;簡稱NSAIDs)常用於止痛、退燒及抗發炎,所以臨床上常應用於改善關節炎、痛風、發燒、頭痛、喉嚨痛…等症狀。NSAIDs雖然可以用來治療許多疾病,但是也會引起許多副作用。雖然各種非類固醇抗炎藥物(NSAIDs)發生副作用的頻率與嚴重程度不同,但幾乎所有的NSAIDs的副作用都很類似。統計上發現每年腎衰竭病例中,約6%是因NSAIDs不當的使用所引。而長期服用NSAIDs而導致胃腸潰瘍的機率約為20%,其中每年約有 1~4%發生嚴重併發症。停用NSAIDs之後,臨床上建議以Misoprostol促使胃腸粘膜修復;但無法停用NSAIDs 者,Misoprostol治療效果不佳。 最普遍使用的Aspirin(阿斯匹靈)也是NSAIDs的一種,常見的長期使用副作用就是強烈抑制COX-1活性,破壞保護胃腸粘膜的作用,造成胃腸不適、食慾不振及潰瘍的發生,嚴重時還可能併發胃腸出血,穿孔,甚至導致腹膜炎。

NSAIDs 造成副作用的原因,與其藥理作用機轉有關(如:Fig1)。NSAIDs 副作用主要來自於其阻斷COX-1的保護功效,而大多數的NSAIDs 屬於混合性 COX-1/COX-2 抑制劑,藉由抑制COX-2達到消炎止痛的功效,因為同時阻斷了COX-1的活性,而破壞了原有的生理保護功能,引發胃腸黏膜受損、肝腎功能不良、中樞神經系統損害、過敏反應、血液學不正常等問題。值得注意的是,所有的NSAIDs都可能引發過敏反應,當任一種環氧化酶(Cyclooxygenase)受抑制時,會促使花生四烯酸(Arachidonic acid)往另一路徑代謝,經由脂肪氧化酶(Lipoxygenase)代謝成白三烯素(Leucotrienes),造成氣管收縮及一些過敏反應,減少肺臟血流等副作用,這也就是為何NSAIDs藥物可能引發過敏的原因。

氧化酶Cyclooxygenases (簡稱COX)的生理功能:

1990 年由 Masferrer JL 提出環氧化酶(Cyclooxygenase)至少有兩種同分異構物(Isoform),即COX-1與COX-2,兩者分別主要掌管著不同的生理功能(如Table1),詳述如下:

1. COX- 1是存在身體各種組織中,平常就具有生理活性,掌控著體內前列腺素PG的合成,維持正常生理功能,例如:催化胃中的PGE保護胃粘膜不受胃酸侵蝕。活化腎臟中前列腺素,維持腎臟血流,不致於缺血受損等。此外還催化血管內皮細胞合成前列環素(Prostacycline),防止血栓形成。還可催化血小板產生 TXA2,以促進血小板的凝集。而體內COX-1濃度維持衡定,很少受到賀爾蒙、類固醇、生長因子、外在因子(例如細菌)、發炎物質等干擾,即使有也只能極少量的濃度變化。當COX-1受到NSAIDs抑制時,可能引發胃炎、胃潰瘍、胃出血、腎毒性等健康問題。

 

2. COX-2除了在腦、腎、肺、前列腺、睪丸中有固定量存在之外,正常時候其他細胞中的COX-2含量極少。但是容易受到生長因子、外在因子(例如細菌)、細胞激素(Cytokines)、發炎物質的刺激而快速地大量增加。當COX-2受到NSAIDs抑制時,就可以減輕發炎反應,達到止痛、退燒、消炎功效,減輕紅、腫、熱、痛等症狀,並抑制凝血與促進血管擴張。


COX-1

COX-2

性質

生理性

可誘導性

體內濃度上升範圍

為了維持前列腺素和血栓素合成,濃度只能上升1-4倍

發炎反應刺激下濃度可上升10-80倍

分佈位置

大部分組織、胃、腎臟、平滑肌、血小板、內皮細胞

定量存在於腦、腎、肺、前列腺、睪丸中

被活化的單核細胞(monocytes)或纖維母細胞(Fibroblasts)

是否受到類固醇影響

很少或不會

被抑制

扮演的生理角色

1.可產生保護性的前列腺素,保護胃腸黏膜、維持腎臟血流。

2.產生TXA2血栓素,幫助血小板凝集

1.可產生發炎性前列腺素,發生紅、腫、熱、痛,引發中度疼痛、發炎、發燒症狀。促使血管擴張和抑制血小板凝集。

2.” Immediate early gene” 合成的前列腺素參與細胞成長。

Table1: COX-1vs. COX-2生理功能對照

AIDs的分類:

藥學上詳細根據NSAIDs阻斷COX-1及COX-2能力的相對強弱,可以細分為下列四大類:

1. 選擇性COX-1阻斷劑,如:Aspirin (阿斯匹靈)、Diclofenac、 Etodolac、Ibuprofen及Mefenamic acid (Ponstan)

2. 較弱的COX-1阻斷劑,高劑量時才有COX-1抑制效果,如:Acetaminophen (Scanol、Tinten、普拿疼)

3. 選擇性COX-2阻斷劑,高劑量時也會作用在COX-1,如:Nimesulide及Meloxicam

4. 高度選擇性COX- 2阻斷劑,如:Celecoxib、 Valdecoxib、Rofecoxib…等,高度COX-2選擇性阻斷劑,可以大幅降低腸胃潰瘍的副作用,因此適用於需長期使用止痛消炎藥的患者,如:風濕性關節炎等。近年新發展出高度選擇性COX-2阻斷劑,能具有良好的止痛抗炎作用,卻不會抑制COX-1活性,不會引發腸胃黏膜受損和腎臟血流減少等副作用。因此對需長期依賴NSAIDs的病人,或原本有胃腸潰瘍病史的病人,或長期服用類固醇,或Warfarin及老年人,高度選擇性COX-2阻斷劑是比較安全有效的選擇。

l NSAIDs對COX-1或COX-2選擇性高低的判斷:

臨床上為了預測NSAIDs 副作用的大小,利用COX-2的IC50與COX-1的IC50,二者的比值作為參考依據,(IC50:指酵素活性被抑制達50%的程度時所需的藥物濃度),比值愈大,副作用越高(例如:Aspirin、Indomethacin、Piroxicam、Naproxen、Sulindac)。比值接近1 的藥物,副作用程度略低(例如:Ibuprofen,diclofenac)。而近年上市的高度選擇性COX-2阻斷劑新藥(例如:Celecoxib),其比值約0.1~0.01,他們保有傳統NSAIDs止痛抗炎作用,而副作用則降至最低。

l 使用NSAIDs的注意事項:

一、 哪些人不適合使用NSAIDs

1. NSAIDs 不建議使用於兒童,若有必要,應非常小心。Indomethacin通常不處方給予14歲以下之兒童。Indomethacin的針劑劑型(僅限IV使用)被用於治療新生兒主動脈導管閉鎖不全(Patent Ductus Arterious),其他劑型不被建議使用。

2. 使用NSAIDs 的高危險群患者為:老年人、早產兒、心衰竭者、使用利尿劑者、肝腎功能不全者、胃腸道疾病者、對NSAIDs過敏者、併服某些藥物(尤其是Aspirin、類固醇、抗凝血劑)、長期(超過三個月)使用NSAIDs者及抽煙或喝酒成癮者。

3. 所有NSAIDs都會降低降血壓藥的功效性,因此高血壓病患要注意血壓控制情況。

4. NSAIDs 不建議使用於孕婦,尤其避免使用於懷孕第三期,因為所有NSAIDs 都會增加出血機率及干擾生產,且動物試驗中發現:COX-2缺乏的老鼠有心臟纖維化、腎臟畸形、生育力低及壽命短的現象。大多數NSAIDs會分泌於乳汁中,授乳婦應避免使用。

二、 NSAIDs其他相關的使用禁忌或警語

鑒於NSAIDs使用普遍化,這類產品在市面上的總數可能超過100種,美國FDA 1998年10月公佈所有成藥之鎮痛劑與解熱劑應加刊警語:「建議每天至少喝三杯含酒飲料者,使用這些藥品前必須請教醫師。」 HHS NEWS也報告長期飲酒者如服用鎮痛劑、解熱劑或消炎止痛劑,有產生「肝損害」、「胃出血」之潛在危險。許多醫院已在這類藥品之藥袋上列印「不可併服含酒精飲料」警語和病患衛教。

此外參考台灣大學最近發表於 Stroke期刊之研究報告( Jul 29, 2010 )指出,利用台灣全民健康保險研究資料庫,以 2006年、20歲以上之 28424位缺血性中風患者及 9456位出血性中風患者進行分析,發現使用非類固醇抗炎藥品(NSAIDs)(如 Ibuprofen、 Diclofenac、 Ketorolac、 Celecoxib、 Naproxen..等)可能會增加中風之風險,其中以口服含 Ketorolac成分藥品之風險最高,惟 NSAIDs與中風之因果關係尚無法確立,仍須進一步研究。衛生署已經要求含 Selective Cox-2類之 NSAIDs(含 Celecoxib等 7種成分)仿單刊載「患有心血管病變等高危險群病人,應特別謹慎使用」 (衛署藥字第 0940300972號公告) 。

 

l 環氧化酶Cyclooxygenases (簡稱COX)的生理功能:
1990 年由 Masferrer JL 提出環氧化酶(Cyclooxygenase)至少有兩種同分異構物(Isoform),即COX-1與COX-2,兩者分別主要掌管著不同的生理功能(如Table1),詳述如下:
1. COX-1是存在身體各種組織中,平常就具有生理活性,掌控著體內前列腺素PG的合成,維持正常生理功能,例如:催化胃中的PGE保護胃粘膜不受胃酸侵蝕。活化腎臟中前列腺素,維持腎臟血流,不致於缺血受損等。此外還催化血管內皮細胞合成前列環素(Prostacycline),防止血栓形成。還可催化血小板產生TXA2,以促進血小板的凝集。而體內COX-1濃度維持衡定,很少受到賀爾蒙、類固醇、生長因子、外在因子(例如細菌)、發炎物質等干擾,即使有也只能極少量的濃度變化。當COX-1受到NSAIDs抑制時,可能引發胃炎、胃潰瘍、胃出血、腎毒性等健康問題。
2. COX-2除了在腦、腎、肺、前列腺、睪丸中有固定量存在之外,正常時候其他細胞中的COX-2含量極少。但是容易受到生長因子、外在因子(例如細菌)、細胞激素(Cytokines)、發炎物質的刺激而快速地大量增加。當COX-2受到NSAIDs抑制時,就可以減輕發炎反應,達到止痛、退燒、消炎功效,減輕紅、腫、熱、痛等症狀,並抑制凝血與促進血管擴張。
COX-1
COX-2
性質
生理性
可誘導性
體內濃度上升範圍
為了維持前列腺素和血栓素合成,濃度只能上升1-4倍
發炎反應刺激下濃度可上升10-80倍
分佈位置
大部分組織、胃、腎臟、平滑肌、血小板、內皮細胞
定量存在於腦、腎、肺、前列腺、睪丸中
被活化的單核細胞(monocytes)或纖維母細胞(Fibroblasts)
是否受到類固醇影響
很少或不會
被抑制
扮演的生理角色
1.可產生保護性的前列腺素,保護胃腸黏膜、維持腎臟血流。
2.產生TXA2血栓素,幫助血小板凝集
1.可產生發炎性前列腺素,發生紅、腫、熱、痛,引發中度疼痛、發炎、發燒症狀。促使血管擴張和抑制血小板凝集。
2.” Immediate early gene” 合成的前列腺素參與細胞成長。
Table1: COX-1vs. COX-2生理功能對照
l NSAIDs的分類:
藥學上詳細根據NSAIDs阻斷COX-1及COX-2能力的相對強弱,可以細分為下列四大類:
1. 選擇性COX-1阻斷劑,如:Aspirin (阿斯匹靈)、Diclofenac、 Etodolac、Ibuprofen及Mefenamic acid (Ponstan)
2. 較弱的COX-1阻斷劑,高劑量時才有COX-1抑制效果,如:Acetaminophen (Scanol、Tinten、普拿疼)
3. 選擇性COX-2阻斷劑,高劑量時也會作用在COX-1,如:Nimesulide及Meloxicam
4. 高度選擇性COX-2阻斷劑,如:Celecoxib、 Valdecoxib、Rofecoxib…等,高度COX-2選擇性阻斷劑,可以大幅降低腸胃潰瘍的副作用,因此適用於需長期使用止痛消炎藥的患者,如:風濕性關節炎等。近年新發展出高度選擇性COX-2阻斷劑,能具有良好的止痛抗炎作用,卻不會抑制COX-1活性,不會引發腸胃黏膜受損和腎臟血流減少等副作用。因此對需長期依賴NSAIDs的病人,或原本有胃腸潰瘍病史的病人,或長期服用類固醇,或Warfarin及老年人,高度選擇性COX-2阻斷劑是比較安全有效的選擇。
l NSAIDs對COX-1或COX-2選擇性高低的判斷:
臨床上為了預測NSAIDs副作用的大小,利用COX-2的IC50與COX-1的IC50,二者的比值作為參考依據,(IC50:指酵素活性被抑制達50%的程度時所需的藥物濃度),比值愈大,副作用越高(例如:Aspirin、Indomethacin、Piroxicam、Naproxen、Sulindac)。比值接近1的藥物,副作用程度略低(例如:Ibuprofen,diclofenac)。而近年上市的高度選擇性COX-2阻斷劑新藥(例如:Celecoxib),其比值約0.1~0.01,他們保有傳統NSAIDs止痛抗炎作用,而副作用則降至最低。
l 使用NSAIDs的注意事項:
一、 哪些人不適合使用NSAIDs
1. NSAIDs不建議使用於兒童,若有必要,應非常小心。Indomethacin通常不處方給予14歲以下之兒童。Indomethacin的針劑劑型(僅限IV使用)被用於治療新生兒主動脈導管閉鎖不全(Patent Ductus Arterious),其他劑型不被建議使用。
2. 使用NSAIDs 的高危險群患者為:老年人、早產兒、心衰竭者、使用利尿劑者、肝腎功能不全者、胃腸道疾病者、對NSAIDs過敏者、併服某些藥物(尤其是Aspirin、類固醇、抗凝血劑)、長期(超過三個月)使用NSAIDs者及抽煙或喝酒成癮者。
3. 所有NSAIDs都會降低降血壓藥的功效性,因此高血壓病患要注意血壓控制情況。
4. NSAIDs 不建議使用於孕婦,尤其避免使用於懷孕第三期,因為所有NSAIDs 都會增加出血機率及干擾生產,且動物試驗中發現:COX-2缺乏的老鼠有心臟纖維化、腎臟畸形、生育力低及壽命短的現象。大多數NSAIDs會分泌於乳汁中,授乳婦應避免使用。
二、 NSAIDs其他相關的使用禁忌或警語
鑒於NSAIDs使用普遍化,這類產品在市面上的總數可能超過100種,美國FDA 1998年10月公佈所有成藥之鎮痛劑與解熱劑應加刊警語:「建議每天至少喝三杯含酒飲料者,使用這些藥品前必須請教醫師。」 HHS NEWS也報告長期飲酒者如服用鎮痛劑、解熱劑或消炎止痛劑,有產生「肝損害」、「胃出血」之潛在危險。許多醫院已在這類藥品之藥袋上列印「不可併服含酒精飲料」警語和病患衛教。
此外參考台灣大學最近發表於 Stroke期刊之研究報告( Jul 29, 2010 )指出,利用台灣全民健康保險研究資料庫,以 2006年、20歲以上之 28424位缺血性中風患者及 9456位出血性中風患者進行分析,發現使用非類固醇抗炎藥品(NSAIDs)(如 Ibuprofen、 Diclofenac、 Ketorolac、 Celecoxib、 Naproxen..等)可能會增加中風之風險,其中以口服含 Ketorolac成分藥品之風險最高,惟 NSAIDs與中風之因果關係尚無法確立,仍須進一步研究。衛生署已經要求含 Selective Cox-2類之 NSAIDs(含 Celecoxib等 7種成分)仿單刊載「患有心血管病變等高危險群病人,應特別謹慎使用」 (衛署藥字第 0940300972號公告) 。
 

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